Det första tecknet på att något händer är Angelinas händer. När hon pratar med sjuksköterskan på italienska börjar hon gestikulera, knabba, forma och cirkla luften med fingrarna. När minuterna går och Angelina blir alltmer animerad, märker jag en musikalitet för hennes röst som jag är säker på att inte var där tidigare. Raderna i pannan verkar vara mjukare, och att hennes läppar sträcker sig och sträcker sig och att hennes ögon skrynklar berättar så mycket om hennes mentala tillstånd som alla tolkar kunde.
Angelina kommer till liv, precis som min kropp börjar stänga av. Klockan är 02:00, och vi satt i det ljust kök på en Milanese psykiatrisk avdelning och äter spaghetti. Det finns en tråkig värk bakom mina ögon, och jag fortsätter att zonera, men Angelina kommer inte att lägga sig i minst 17 timmar, så jag ställer mig själv en lång natt. Om jag tvivlade på hennes beslutsamhet tar Angelina bort sina glasögon, tittar direkt på mig och använder tummen och pekfingrarna för att öppna den skrynkliga, gråtonade huden runt ögonen.”Occhi aperti,” säger hon. Öppna ögon.
Detta är den andra natten i tre som Angelina medvetet har berövats sömn. För en person med bipolär sjukdom som har tillbringat de senaste två åren i en djup och förkrossande depression kan det låta som det sista hon behöver, men Angelina - och läkarna som behandlar henne - hoppas att det kommer att bli hennes frälsning. I två decennier har Francesco Benedetti, som är chef för enheten för psykiatri och klinisk psykobiologi vid San Raffaele-sjukhuset i Milano, undersökt så kallade vakna terapi i kombination med starkt ljus exponering och litium, som ett sätt att behandla depression där läkemedel ofta har misslyckades. Som ett resultat börjar psykiatriker i USA, Storbritannien och andra europeiska länder börja lägga märke till dem och lansera variationer av det i sina egna kliniker. Dessa "kronoterapier" verkar fungera genom att starta en trög biologisk klocka; genom att göra så,de kastar också nytt ljus på den underliggande patologin för depression och sömnens funktion mer generellt.
"Sömnbrist har verkligen motsatta effekter hos friska människor och de med depression", säger Benedetti. Om du är frisk och du inte sover, känner du dig dåligt humör. Men om du är deprimerad kan det få en omedelbar förbättring av humöret och i kognitiva förmågor. Men, tillägger Benedetti, det finns en fångst: när du sover och fångar upp de missade timmarna med sömn har du 95 procent chans att återfall.
Den antidepressiva effekten av sömnmangel publicerades först i en rapport i Tyskland 1959. Detta fångade fantasin hos en ung forskare från Tübingen i Tyskland, Burkhard Pflug, som undersökte effekten i sin doktorsavhandling och i efterföljande studier under 1970-talet. Genom att systematiskt beröva deprimerade människor sömn, bekräftade han att att spendera en enda natt vaken kan skaka dem ur depression.
Benedetti blev intresserad av denna idé som ung psykiater i början av 1990-talet. Prozac hade lanserats bara några år tidigare och hade en revolution i behandlingen av depression. Men sådana läkemedel testades sällan på personer med bipolär störning. Bitter erfarenhet har sedan dess lärt Benedetti att antidepressiva medel i stort sett är ineffektiva för personer med bipolär depression.
Hans patienter var i desperat behov av ett alternativ, och hans handledare, Enrico Smeraldi, hade en uppfattning om ärmen. Efter att ha läst några av tidiga artiklar om väcketerapi testade han deras teorier på sina egna patienter, med positiva resultat. "Vi visste att det fungerade," säger Benedetti.”Patienter med denna fruktansvärda historia blev omedelbart frisk. Min uppgift var att hitta ett sätt att få dem att hålla sig bra.”
Så han och hans kollegor vände sig till den vetenskapliga litteraturen för idéer. En handfull amerikanska studier tyder på att litium kan förlänga effekten av sömnbrist, så de undersökte det. De fann att 65 procent av patienter som tar litium visade ett varaktigt svar på sömnbrist vid bedömning efter tre månader, jämfört med bara 10 procent av de som inte tog läkemedlet.
Eftersom till och med en kort tupplur kunde undergräva behandlingens effektivitet, började de också leta efter nya sätt att hålla patienter vakna på natten och hämtade inspiration från flygmedicinen, där starkt ljus användes för att hålla piloterna vakna. Detta utökade också effekterna av sömnbrist, i samma utsträckning som litium.
"Vi bestämde oss för att ge dem hela paketet, och effekten var lysande," säger Benedetti. I slutet av 1990-talet behandlade de rutinmässigt patienter med trippel kronoterapi: sömnmangel, litium och ljus. Sömnbristerna skulle inträffa varannan natt i en vecka och exponering för starkt ljus under 30 minuter varje morgon skulle fortsätta i ytterligare två veckor - ett protokoll som de fortsätter att använda till idag. "Vi kan tänka på det inte som sömnberoende människor, utan som att ändra eller förstora perioden för sömn-vakningscykeln från 24 till 48 timmar," säger Benedetti. "Människor går till sängs varannan natt, men när de går till sängs kan de sova så länge de vill."
San Raffaele Hospital introducerade först trippelkronoterapi 1996. Sedan dess har det behandlat nära tusen patienter med bipolär depression - av vilka många inte lyckats svara på antidepressiva läkemedel. Resultaten talar för sig själva: enligt de senaste uppgifterna svarade 70 procent av människor med läkemedelsresistent bipolär depression på trippel kronoterapi under den första veckan, och 55 procent hade en fortsatt förbättring av sin depression en månad senare.
Och medan antidepressiva medel - om de arbetar - kan ta över en månad att påverka och kan öka risken för självmord under tiden, ger kronoterapi vanligtvis en omedelbar och ihållande minskning av självmordstankar, även efter bara en natts sömnbrist.
§
Angelina diagnostiserades först med bipolär störning för 30 år sedan, när hon var i slutet av 30-talet. Diagnosen följde en period av intensiv stress: hennes man stod inför en domstol på jobbet, och de var oroliga för att ha tillräckligt med pengar för att försörja sig själva och barnen. Angelina föll i en depression som varade i nästan tre år. Sedan dess har hennes humör oscillerat, men hon är ofta nere än inte. Hon tar ett arsenal av läkemedel - antidepressiva medel, humörstabilisatorer, läkemedel mot ångest och sömntabletter - som hon ogillar eftersom de får henne att känna sig som en patient, även om hon erkänner att det är vad hon är.
Om jag hade träffat henne för tre dagar sedan, säger hon, är det osannolikt att jag skulle ha känt henne. Hon ville inte göra någonting, hon slutade tvätta håret eller sminka sig och hon stankade. Hon kände sig också mycket pessimistisk om framtiden. Efter sin första natt med sömnbrist hade hon känt sig mer energisk, men detta sjönk till stor del efter hennes återhämtningssömn. Trots det kände hon sig i dag motiverad att besöka en frisör i väntan på mitt besök. Jag komplimanger hennes utseende, och hon klappar sina färgade, gyllene vågor och tackar mig för att jag märkte det.
Klockan 3 flyttar vi till ljusrummet, och att komma in är som att transporteras fram till middagstid. Ljust solljus strömmar in genom takfönstren ovanför och faller på fem fåtöljer, som är uppradade mot väggen. Detta är naturligtvis en illusion - den blå himlen och den lysande solen är inget annat än färgad plast och ett mycket starkt ljus - men effekten är ändå spännande. Jag kunde sitta på en solstol vid middagstid; det enda som saknas är värmen.
När jag intervjuade henne sju timmar tidigare, med hjälp av en tolk, hade Angelinas ansikte förblivit uttryckslöst när hon svarade. Nu klockan 3.20 ler hon och börjar till och med inleda en konversation med mig på engelska, som hon påstod att inte prata. I gryningen berättar Angelina mig om den familjehistoria som hon började skriva, som hon vill ta upp igen och bjuda in mig att stanna hos henne på Sicilien.
Hur kan något så enkelt som att hålla sig vaken över natten åstadkomma en sådan omvandling? Att plocka upp mekanismen är inte enkelt: vi förstår fortfarande inte fullständigt typen av depression eller sömns funktion, som båda involverar flera områden i hjärnan. Men nyligen genomförda studier har börjat ge några insikter.
Dela på Pinterest
Hjärnaktiviteten hos personer med depression ser annorlunda ut under sömn och vakenhet än hos friska människor. Under dagen antas väckefrämjande signaler som kommer från det cirkadiska systemet - vår interna 24-timmars biologiska klocka - hjälpa oss att motstå sömn, med dessa signaler ersatt av sömnfrämjande signaler på natten. Våra hjärnceller fungerar också i cykler och blir allt mer spännande som svar på stimuli under vakenhet, med denna excitabilitet sprids när vi sover. Men hos personer med depression och bipolär störning verkar dessa fluktuationer dämpade eller frånvarande.
Depression är också förknippad med förändrade dagliga rytmer av hormonsekretion och kroppstemperatur, och ju svårare sjukdomen, desto större grad av störningar. I likhet med sömnsignalerna drivs dessa rytmer också av kroppens cirkadiansystem, som i sig drivs av en uppsättning interagerande proteiner, kodade av 'klockgener' som uttrycks i ett rytmiskt mönster under dagen. De driver hundratals olika cellulära processer, vilket gör att de kan hålla tid med varandra och slå på och av. En dygnsklocka fästs i varje cell i din kropp, inklusive dina hjärnceller, och de koordineras av ett område i hjärnan som kallas den suprakiasmatiska kärnan, som svarar på ljus.
”När människor är allvarligt deprimerade tenderar deras djurrytmer att vara väldigt plana; de får inte det vanliga svaret av melatonin som stiger på kvällen, och kortisolnivåerna är genomgående höga snarare än att falla på kvällen och natten, säger Steinn Steingrimsson, psykiater vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, Sverige håller för närvarande på att pröva väcketerapi.
Återhämtning från depression är förknippad med en normalisering av dessa cykler. "Jag tror att depression kan vara en av konsekvenserna av denna grundläggande utplattning av dykande rytmer och homeostas i hjärnan," säger Benedetti. "När vi sover deprimerade människor, återställer vi denna cykliska process."
Men hur sker denna restaurering? En möjlighet är att deprimerade människor helt enkelt behöver ett ökat sömntryck för att starta ett trögt system. Sovtryck - vår lust att sova - tros uppstå på grund av gradvis frisättning av adenosin i hjärnan. Det bygger sig upp under dagen och fäster vid adenosinreceptorer på neuroner, vilket gör att vi känner oss dåsiga. Läkemedel som utlöser dessa receptorer har samma effekt, medan läkemedel som blockerar dem - som koffein - får oss att känna oss mer vakna.
För att undersöka om denna process kan underbygga de antidepressiva effekterna av långvarig vakenhet, tog forskare vid Tufts University i Massachusetts möss med depressionliknande symtom och administrerade höga doser av en förening som utlöser adenosinreceptorer och efterliknade vad som händer under sömnbrist. Efter 12 timmar hade mössen förbättrats, mätt på hur lång tid de använde för att försöka fly när de tvingades simma eller när de var upphängda av svansen.
Vi vet också att sömnbrist gör andra saker för den deprimerade hjärnan. Det uppmanar förändringar i balansen mellan neurotransmittorer i områden som hjälper till att reglera humör, och det återställer normal aktivitet i känslor som behandlar områden i hjärnan, vilket stärker förbindelserna mellan dem.
Och som Benedetti och hans team upptäckte, om en väcketerapipark startar en trög døgnrytm, verkar litium och ljusterapi hjälpa till att upprätthålla den. Litium har använts som en humörstabilisator i flera år utan att någon riktigt förstår hur det fungerar, men vi vet att det ökar uttrycket av ett protein, kallad Per2, som driver molekylklockan i celler.
Under tiden är starkt ljus känt för att förändra rytmerna i den suprakiasmatiska kärnan, liksom att öka aktiviteten i hjärnans behandlingsområden mer direkt. I själva verket konstaterar American Psychiatric Association att ljusterapi är lika effektiv som de flesta antidepressiva medel vid behandling av depression utan säsong.
§
Dela på Pinterest
Trots sina lovande resultat mot bipolär sjukdom har väcketerapi varit långsam att få i andra länder. "Du kan vara cynisk och säga att det är för att du inte kan patentera det," säger David Veale, en konsultpsykiater vid South London och Maudsley NHS Foundation Trust.
Visst har Benedetti aldrig erbjudits läkemedelsfinansiering för att genomföra sina studier av kronoterapi. Istället har han - tills nyligen - varit beroende av statlig finansiering, som ofta är bristfällig. Hans nuvarande forskning finansieras av EU. Hade han följt den konventionella vägen att acceptera branschpengar för att genomföra läkemedelsförsök med sina patienter, sänker han, skulle han förmodligen inte bo i en lägenhet med två sovrum och köra en Honda Civic 1998.
Förspänningen mot farmaceutiska lösningar har hållit kronoterapi under radaren för många psykiatriker. "Många människor vet bara inte om det," säger Veale.
Det är också svårt att hitta en lämplig placebo för sömnbrist eller exponering för starkt ljus, vilket innebär att stora, slumpmässiga placebokontrollerade studier av kronoterapi inte har genomförts. På grund av detta finns det en viss skepsis till hur bra det verkligen fungerar. "Även om det växer intresse, tror jag inte att många behandlingar baserade på denna metod ändå används rutinmässigt - bevisen måste vara bättre och det finns några praktiska svårigheter att genomföra saker som sömnbrist," säger John Geddes, professor i epidemiologisk psykiatri vid University of Oxford.
Trots det börjar intresset för de processer som ligger bakom kronoterapi börja spridas.”Insikter i biologin för sömn och døgnsystem ger nu lovande mål för behandlingsutveckling,” säger Geddes. "Det går längre än läkemedel. Att rikta sömn med psykologiska behandlingar kan också hjälpa eller till och med förebygga psykiska störningar."
I Storbritannien, USA, Danmark och Sverige undersöker psykiatriker kronoterapi som en behandling för allmän depression. "Många av de studier som har gjorts hittills har varit väldigt små," säger Veale, som för närvarande planerar en genomförbarhetsstudie vid Maudsley Hospital i London. "Vi måste visa att det är genomförbart och att människor kan hålla sig till det."
Hittills har de studier som har gjorts gett blandade resultat. Klaus Martiny, som undersöker metoder som inte är läkemedel för att behandla depression vid Köpenhamns universitet i Danmark, har publicerat två studier som tittar på effekterna av sömnbrist, tillsammans med dagligt ljus på morgonen och regelbundna sängar, på allmän depression. I den första studien fick 75 patienter antidepressiva duloxetin i kombination med antingen kronoterapi eller daglig träning. Efter den första veckan hade 41 procent av kronoterapigruppen upplevt en halvering av sina symtom, jämfört med 13 procent av träningsgruppen. Och vid 29 veckor var 62 procent av patienterna med väcketerapi symptomfria, jämfört med 38 procent av de i träningsgruppen.
I Martinys andra studie erbjöds svårt deprimerade sjukhusinvakter som inte hade svarat på antidepressiva läkemedel samma kronoterapipaket som ett tillägg till läkemedlen och psykoterapi som de genomgick. Efter en vecka förbättrades de i kronoterapigruppen betydligt mer än den grupp som fick standardbehandling, även om kontrollgruppen under efterföljande veckor grepp.
Ingen har ännu jämfört vakna terapi head-to-head med antidepressiva medel; Det har inte heller testats mot terapi med starkt ljus och litium ensam. Men även om det bara är effektivt för en minoritet, kan många personer med depression - och verkligen psykiatriker - hitta idén om en drogfri behandling attraktiv.
"Jag är en piller för att leva, och det tilltalar mig fortfarande att göra något som inte involverar piller," säger Jonathan Stewart, professor i klinisk psykiatri vid Columbia University i New York, som för närvarande driver en vaken terapiförsök vid New York State Psychiatric Institute.
Till skillnad från Benedetti håller Stewart bara patienter vakna en natt: "Jag kunde inte se många människor komma överens om att stanna på sjukhus i tre nätter, och det kräver också mycket vård och resurser," säger han. Istället använder han något som kallas sömnfasförskott, där dagarna efter en natt med sömnbrist, den tid som patienten går och sover och vaknar systematiskt fram. Hittills har Stewart behandlat cirka 20 patienter med detta protokoll, och 12 har visat ett svar - de flesta av dem under den första veckan.
Det kan också fungera som en profylaktisk: nyligen gjorda studier tyder på att tonåringar vars föräldrar sätter - och lyckas med att verkställa - tidigare sängar är mindre riskerade för depression och självmordstänkande. Liksom ljusterapi och sömnbrist är den exakta mekanismen oklar, men forskare misstänker att en närmare passning mellan sömntid och den naturliga ljus-mörka cykeln är viktig.
Men framstegen i sömnfasen har hittills inte lyckats träffa mainstream. Och Stewart accepterar att det inte är för alla.”För dem det fungerar för är det ett mirakelkur. Men precis som Prozac inte blir alla bättre som tar det, gör det inte heller, säger han. "Mitt problem är att jag inte har någon aning i förväg vem det kommer att hjälpa."
§
Depression kan träffa vem som helst, men det finns ökande bevis för att genetiska variationer kan störa det cirkadiska systemet för att göra vissa människor mer sårbara. Flera variationer av klockgen har associerats med en ökad risk för att utveckla humörstörningar.
Stress kan då förvärra problemet. Vårt svar på det medieras till stor del genom hormonet kortisol, som är under stark døgnkontroll, men kortisol själv påverkar också direkt tidpunkten för våra djurklockor. Så om du har en svag klocka, kan den extra belastningen av stress vara tillräckligt för att tippa ditt system över kanten.
Du kan faktiskt utlösa depressiva symtom hos möss genom att upprepade gånger utsätta dem för en skadlig stimulans, till exempel en elektrisk chock, från vilken de inte kan undkomma - ett fenomen som kallas lärt hjälplöshet. Mot bakgrund av denna pågående stress ger djuren så småningom upp och uppvisar depressionliknande beteenden. När David Welsh, en psykiater vid University of California, San Diego, analyserade hjärnan från möss som hade depressiva symtom, fann han störda cirkadiska rytmer i två kritiska områden i hjärnans belöningskrets - ett system som är starkt inblandat i depression.
Men walesiska har också visat att ett störd døgnsystem i sig kan orsaka depressionliknande symtom. När han tog friska möss och slog ut en nyckelklockgen i hjärnans huvudklocka såg de precis ut som de deprimerade möss som han hade studerat tidigare. "De behöver inte lära sig att vara hjälplösa, de är redan hjälplösa," säger Welsh.
Så om störda cirkadiska rytmer är en trolig orsak till depression, vad kan man göra för att förhindra snarare än att behandla dem? Är det möjligt att stärka din dygnsklocka för att öka den psykologiska motståndskraften, snarare än att avhjälpa depressiva symtom genom att avstå från sömn?
Martiny tror det. Han testar för närvarande om att hålla ett mer regelbundet dagligt schema kan förhindra att hans deprimerade inpatienter återhämtar sig när de har återhämtat sig och släppts från den psykiatriska avdelningen. "Det är när problemen oftast kommer," säger han. "När de har utskrivits blir depressionen värre igen."
Peter är en 45-årig vårdassistent från Köpenhamn som har kämpat med depression sedan sina tidiga tonår. Liksom Angelina och många andra med depression, följde hans första avsnitt en period av intensiv stress och omvälvning. Hans syster, som mer eller mindre tog upp honom, lämnade hemmet när han var 13 år och lämnade honom med en ointresserad mamma och en far som också drabbades av svår depression. Strax därefter dog hans far av cancer - ytterligare en chock, eftersom han hade hållit sin prognos dold tills veckan före hans död.
Peters depression har sett honom på sjukhus sex gånger, inklusive en månad förra april.”På vissa sätt är det en lättnad att vara på sjukhus,” säger han. Men han känner sig skyldig till den inverkan det har på hans söner, i åldern sju och nio. "Min yngsta pojke sa att han grät varje natt jag låg på sjukhus, för jag var inte där för att krama honom."
Så när Martiny berättade för Peter om studien som han just börjat rekrytera till, gick han lätt med på att delta. Idéen kallas "circadian-förstärkningsterapi" och är att stärka människors cirkadiska rytmer genom att uppmuntra regelbundenhet i sömn, vakna, måltid och träningstider och pressa dem att spendera mer tid utomhus, utsatta för dagsljus.
I fyra veckor efter att ha lämnat den psykiatriska avdelningen i maj bar Peter på sig en enhet som spårade hans aktivitet och sömn, och han fyllde regelbundna humörfrågeformulär. Om det fanns någon avvikelse i hans rutin, skulle han få ett telefonsamtal för att ta reda på vad som hade hänt.
När jag träffar Peter skämtar vi om de solbränna linjerna runt hans ögon; självklart har han tagit råden på allvar. Han skrattar: Ja, jag tar mig utomhus till parken, och om det är fint väder tar jag mina barn till stranden, för promenader eller till lekplatsen, för då får jag lite ljus, och det förbättrar mitt humör”.
Det är inte de enda förändringarna han gjort. Han står nu upp klockan 6 varje morgon för att hjälpa sin fru med barnen. Även om han inte är hungrig äter han frukost: vanligtvis yoghurt med müsli. Han tar inte tupplur och försöker vara i sängen kl. 22. Om Peter vaknar på natten praktiserar han mindfulness - en teknik som han tog upp på sjukhus.
Martiny hämtar upp Peters data på sin dator. Det bekräftar övergången mot tidigare sömntider och vaknatider och visar en förbättring av hans sömns kvalitet, vilket speglas av hans humörpoäng. Omedelbart efter att han släpptes från sjukhuset, var dessa i genomsnitt cirka 6 av 10. Men efter två veckor hade de stigit till konsekventa åttio eller 9-tal, och en dag lyckades han till och med en 10. I början av juni återvände han till sitt jobb på vårdhemmet, där han arbetar 35 timmar i veckan. "Att ha en rutin har verkligen hjälpt mig," säger han.
Hittills har Martiny rekryterat 20 patienter till sin rättegång, men hans mål är 120; Det är därför för tidigt att veta hur många som kommer att reagera på samma sätt som Peter, eller faktiskt om hans psykologiska hälsa kommer att upprätthållas. Trots det finns det mycket bevis på att god sömnrutin kan hjälpa vårt mentala välbefinnande. Enligt en studie publicerad i Lancet Psychiatry i september 2017 - den största randomiserade prövningen av en psykologisk intervention hittills - visade sömnlöshet som genomgick en tio veckors kurs med kognitiv beteendeterapi för att hantera sina sömnproblem fortsatta minskningar av paranoia och hallucinatoriska upplevelser som en resultat. De upplevde också förbättringar av symtom på depression och ångest, färre mardrömmar, bättre psykologiskt välbefinnande och den dagliga funktionen.och de var mindre benägna att uppleva en depressiv episod eller ångestbesvär under prövningen.
Sömn, rutin och dagsljus. Det är en enkel formel, och lätt att ta för givet. Men tänk om det verkligen skulle kunna minska förekomsten av depression och hjälpa människor att återhämta sig efter det snabbare. Det skulle inte bara förbättra kvaliteten på otaliga liv, det skulle också spara hälsosystemens pengar.
När det gäller väcketerapi varnar Benedetti att det inte är något som människor bör försöka administrera till sig själva hemma. Särskilt för alla som har bipolär störning finns det risk för att det utlöser en övergång till mani - även om hans erfarenhet är risken mindre än den som medför antidepressiva medel. Att hålla sig vaken över natten är också svårt, och vissa patienter glider tillfälligt in i depression eller går in i ett blandat humörstillstånd, vilket kan vara farligt. "Jag vill vara där för att prata om det till dem när det händer," säger Benedetti. Blandade tillstånd föregår ofta självmordsförsök.
En vecka efter att jag tillbringat natten vaken med Angelina, ringer jag Benedetti för att kontrollera hennes framsteg. Han berättar för henne att hon efter den tredje sömnbristen upplevde en fullständig remission av sina symtom och återvände till Sicilien med sin make. Den veckan skulle de markera sitt 50-årsjubileum. När jag frågade henne om hon trodde att hennes man skulle märka någon förändring av hennes symtom, hade hon sagt att hon hoppades att han skulle märka förändringen i hennes fysiska utseende.
Hoppas. Efter att hon har tillbringat mer än halva livet utan det, misstänker jag att dess återkomst är den mest värdefulla gyllene jubileumsgåvan av alla.
Den här artikeln publicerades först på Mosaic och publiceras här under en Creative Commons-licens.
